Spørgsmål besvarelse

Hej. Har virkelig brug for hjælp her, nogen der kan besvare nogle af spørgesmålene?

tak på forhånd.

Opgave 1: Skitsér Otto Loewi’s oprindelige eksperiment og definer en neurotransmitter. Forklar
hvilke krav der skal være opfyldt for at identificere et kemisk stof som værende en neurotransmitter.

Opgave 2: Dopamin, Noradrenalin og Serotonin er 3 meget centrale neurotransmittere i
nervesystemet (såkaldte monoaminerge neurotransmittere). De aktiverer deres respektive
receptorer og kaldes derfor agonister. Opskriv disse transmitteres kemiske struktur, identificer
deres funktionelle grupper og diskutér deres kemiske og fysiske egenskaber, inklusive vand- og
fedt-opløselighed. Inddrag brugen af en molekylkalkulator i jeres diskussion f.eks.
http://www.molinspiration.com/cgi-bin/properties (kort ordforklaring findes på drughunter.dk under
”Vejledning og Opgavemateriale”). Byg en molekyle-model af en af dem og analyser og diskuter
molekylets rumlige forhold (molekylets ”arkitektur”, inddrag gerne billeder eller 3D-model fra f.eks.
molinspiration). Redegør specifikt for hvilken rolle benzen-ringen spiller for ”arkitekturen”. Gør
grundigt rede for hvilke intermolekylære bindinger neurotransmitterens funktionelle grupper og
benzen-ring kan indgå i.

Opgave 3: Neurotransmittere, der produceres i en nervecelle, frigives i synapsen og bindes
specifikt i en bindingslomme i receptoren i en modtager nervecelle. På den måde overføres
nerveimpulser fra en celle til en anden. De fleste receptorer for monoaminerge neurotransmittere
er koblet med såkaldte G-proteiner på indersiden af nervecellemembranen, og receptorerne
kaldes derfor også G-Protein Koblede Receptorer (GPCR). Indsigt i den molekylære struktur af
bindingslommen i GPCR er en forudsætning for en molekylær forståelse af neurotransmitteres
aktivering af deres receptorer og for lægemidlers binding og interaktion med sådanne receptorer.
Nobelprisen i Kemi blev i 2012 givet for “groundbreaking discoveries that reveal the inner workings
of an important family of: G-protein–coupled receptors”
http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2012/press.html.
Vælg en CNS-relevant GPCR og beskriv princippet for dens strukturelle opbygning. Den valgte
GPCR kan med fordel knyttes sammen med de følgende opgaver 4 og 5. Foreslå en model eller
en skitse for hvordan bindingslommen kan være opbygget og ser ud. Beskriv hvilke aminosyresidekæder
der er med til at definere bindingslommen og diskuter hvilke intermolekylære bindinger
de kan indgå i. Giv et begrundet forslag til hvordan den naturlige neurotransmitter for den
pågældende GPCR kan binde i bindingslommen.
2/2

Opgave 4 Hvordan ser et ”hjerne-lægemiddel ud?
Vælg et lægemiddel der bruges til behandling af en sygdom i hjernen og som har sin
virkningsmekanisme ved at påvirke en GPCR i hjernen. Brug evt. det internationale
opslagsværk Psychotropics (http://www.psychotropics.dk). Psychotropics indeholder en
database med ca. 1000 kemiske stoffer (heraf mange lægemidler) med virkning på
sygdomme i hjernen og central nerve systemet (CNS). I psychotropics er stofferne inddelt i
10 familier baseret på deres virknings-mekanismer samt de sygdomme, som stofferne kan
behandle. Nævn hvilken sygdom jeres valgte stof bruges til at behandle og forstå
grundtrækkene i sygdommen.
Opskriv lægemidlets kemiske struktur og giv en analyse af lægemidlets funktionelle grupper,
dets fysisk-kemiske egenskaber (inklusive evne til at indgå i intermolekylære vekselvirkninger)
og arkitektur (inklusive evt. kirale forhold).

Opgave 5 Hvorfor ser et ”hjerne-lægemiddel ud som det gør?
a) Giv et kvalificeret forslag til en model af hvordan binding af det ovenfor valgte lægemiddel
til en GPCR kunne tænkes at foregå. Giv også et forslag til virkningsmekanisme af
lægemidlet og diskuter om det er en agonist eller en antagonist og hvilke fysiologiske
konsekvenser dette har.
b) Drugability-evaluering: For at vurdere om et lægemiddel har en god biotilgængelighed, en
god metabolisk stabilitet og forventes at trænge gennem den beskyttende Blod-Hjerne-
Barriere undersøges stoffets fysisk kemiske egenskaber. Undersøg og find især følgende 3
fysisk-kemiske egenskaber for lægemidlet: molar masse, lipofilicitet (logP) og polære
overflade areal (TPSA). Brug en molekylkalkulator, fx http://www.molinspiration.com/cgibin/
properties. Vurder hvor godt et lægemiddel jeres stof forventes at være baseret på et plot
af molar masse mod LogP værdi i et ”Golden triangle plot” (Bioorganic & Medicinal Chemistry
Letters 19 (2009) 5560–5564).