Antisense-medicin

Med antisense-molekyler går jeg ud fra du mener proteiner der binder sig til den transkriberede mRNA-streng.
De har to overordnede funktioner. At 1-hindre eller 2-fremme en translation af mRNA-strengen.
Følgende forklaring er på A-niveau. Hvis det ikke er til at forstå så smid en mail til mig, så skal jeg gøre mit bedste for at gøre det mere forståeligt :)

Når mRNA transkriberes i cellekernen er den nye mRNA streng - også kaldet hnRNA - langt fra færdigmodificeret. Både cellekernen samt cytosolen hvor mRNA translateres til proteiner er et farligt sted for den nye streng og uden ekstra modificering ville den simpelthen destrueres indenfor ganske kort tid. Dette forekommer pga. cellekerne og cytosol vrimler med såkaldte exoribonucleaser der påkopler sig enderne på mRNA'et og opklipper dette. Selvom det lyder irrationelt at cellen først danner et mRNA for dernæst bare at destruere det igen, så er der faktisk mening med galskaben - et eksempel kaster lys over sagen længere nede.

mRNA'et skal altså yderligere modificeres for at undgå destruktion. Dette gøres ved såkaldte posttranslatoriske modifikationer ("post" er latin for "efter") hvor hnRNA'et i 5'ende (' betyder "mærke") bliver påkoplet en methyleret guanin, samt at der i 3'ende bliver påkoblet en stor mængde adenin-nucleotider - en såkaldt poly-A-tail. Disse bevirker at exoribonucleaserne ikke kan binde sig til strengen, eller mere korrekt, exoribonucleaserne tager længere tid om at binde sig til enderne af mRNA'et og destruere dette.
Yderligere skæres introns ud så kun exons forekommer. Der er nu dannet hvad vi egentligt forstår ved mRNA.

mRNA fortsætter nu ud i cytosolen fra cellekernen via porer i cellekernemembranen. Men det er stadig ikke sikkert om mRNA'et rent faktisk vil blive translateret af ribosomer - og det er her antisense-proteinerne kommer ind i billedet. Disse binder sig nemlig til mRNA'et på forskellige steder og kan hindre eller fremme en translation. Men hvordan gør de så det? For at besvare dette kræves viden om translationen og lidt om mRNA'ets 3D-struktur.

mRNA'et består af en enkelt streng, men den vil faktisk helst være dobbeltstrenget. Derfor foldes den i små områder op om sig selv og danner et såkaldt "hairpin-loop" som du blot skal se som en lille udposning forskellige steder på selve strengen. For at strengen kan translateres af et ribosom skal disse rettes ud igen, hvilket ribosomet selv sørger for.
Selve translationen starter når et ribosom samles i 5'ende af mRNA-strengen og læser den ned mod 3'ende. Men selve proteinsyntesen starter først når ribosomet når et startcodon (kode: AUG) på mRNA'strengen. Hvis det er svært at forstå så prøv at tegne det, det kan godt være lidt tricky. Proteinet dannes nu herfra og nedefter indtil et stop-codon nåes.

Så tilbage til vores antisense-proteiner. Før beskrev jeg at mRNA'et blot var midlertidig beskyttet mod destruktion med 5'guaninen og 3'poly-A-tail idet det tog længere tid for exoribonucleaserne at binde sig til mRNA'et. Altså afhænger proteinsyntesen af hvor hurtigt (og hvor mange gange) ribosomet kan translatere mRNA'et før 5'guanin og 3'poly-A-tail mister funktionen og mRNA'et destrueres. Og ribosomet starter altid fra 5'ende og kører mod 3'ende. Men hvad så hvis der nu sidder et stort fedt antisense-protein og klamrer sig febrilsk til et af de føromtalte udposninger på mRNA'et og dermed blokerer vejen halvvejs nede af mRNA'et? Ja så kan ribosomet ikke komme videre og translationen vil aldrig forekomme. Antisensemolekylet har simpelthen blokeret for at et protein kan dannes.
Modsat kan antisensemolekylet også sætte sig langt nede på mRNA'et efter stop-codonet og dermed hindre exoribonucleasernes binding til mRNAet hvorved destruktionsprocessen forsinkes endnu mere og der dannes mange flere proteiner før mRNA'et til sidst ødelægges.

Men hvorfor er det så praktisk at have denne funktion? Et eksempel er kroppens jernbalance. Ferritin er et protein der sidder i tarmcellerne (og alle andre celler) og hiver jern ind fra maden og videre til resten af kroppen. Men hvis du får for meget jern kan du dø, så jern-niveauet skal holdes i en balance - ikke for meget og ikke for lidt.
Hvis der er jern nok i kroppen bindes jern inde i tarmcellen til et af de omtalte antisense-molekyler der aktiveres og binder sig til mRNA'et for translation af ferritin og forhindrer at der dannes mere af dette. Der dannes nu ikke mere ferritin og der trækkes ikke mere jern ind fra maden.
Hvis der derimod er for lidt jern i kroppen bindes jern ikke til molekylet og translationen hindres ikke. Der dannes derved ferritin der nu hiver jern ind fra maden og genetablerer det normale jern-niveau.

Antisense-proteinerne er blot et eksempel på mange andre faktorer der styrer proteinsyntesen og det er stadig et område hvori der foregår intens forskning. Langt fra alle faktorerne er opdaget endnu. Et andet eksempel er fx at antisense-proteinerne binder sig direkte til mRNA'et som en komplementær-streng i stedet for at binde sig til hairpin-loops'ene.

Håber det kunne bruges.

woooow !... mange tak !