HJÆLP - GABA og receptorer

Well, hvis du kunne svare på hvilke mekanismer der er skyld i alcohols påvirkning af GABA-systemet ville du få rigtig mange opkald fra diverse professorer verden rundt...for disse er stadig ukendt. Hvad vi ved, eller rettere hvad enkelte forsøg har vist hentydning af, er at den præsynaptiske frigivelse af GABA øges, samt at GABAa og GABAb receptorernes frekvens-fyring (åbning og lukning af receptorernes kanaler) øges mens amplituden af det postsynaptiske inhibitoriske signal nedsættes.

Frigivelsen af GABA præsynaptisk menes at involvere PKA (proteinkinase A) systemet der i sidste led giver øget frigivelse af intracellulær calcium hvilket leder til at GABA frigives.

Noget helt andet er, at dette viser sig på forsøg med isolerede nerveceller, men hvis du ser på den overordnede påvirkning af hjernen er denne forskellig alt afhængig af hvor du kigger hen. Fx vil lillehjernens purkinjeceller samt substantia nigras neuroner have en påviselig øget GABA frigivelse, mens septum pelucidum samt selve cortex's neuroner ikke har nogen betydelig frigivelse.

G-protein systemet er en ud af fire forskellige overordnede signalveje i cellen. De andre indbefatter intracellulære receptorer (fx steroid-receptorer), ionkanal-koblede receptorer (fx glutamat eller GABAa) samt thyrosinkinase-receptorer (fx insulin) der fungerer som en intracellulær antenne der aktiverer en masse proteiner samtidig.
G-proteinreceptoren slynger sig syv gange gennem cellemembranen og har en ydre ende (NH2) samt en indre ende (COOH). Indvendig sidder selve G-proteinet der består af en alfa, beta og gamme-subunit. På alfa-subunit'en sidder et GDP molekyle i den inaktive tilstand. Når en ligand så kopler sig på receptoren på cellens overflade sker der en deformation af receptorstrukturen igennem hele cellemembranen og ind til G-proteinet hvorved et catalytisk site exponeres. Dette site er nu i stand til at binde GTP i stedet for GDP hvilket aktiverer G-proteinet, og alfa-subunit'en med GTP-molekylet frigøres fra beta og gamma-subunit'en. Den nu aktiverede alfa subunit kan nu aktivere flere signalveje, men oftest adskiller man det i tre, nemlig phospholipase C-vejen (PLC), adenylat-cycklase vejen (AC) og forskellige inhibitoriske veje under et.
PLC bliver aktiveret og spalter et membranbundet phospholipid kaldet PIP2 til inositol tri-phosphat (IP3) og diacylglycerol (DAG). IP3 aktiverer calciumfrigivelse fra cellens ru/glatte endoplasmatiske reticulum samt calciumoptag via membranbundne calciumkanalers aktivering hvilket aktiverer samt inhiberer diverse forskellige intracellulære proteiner. DAG aktiverer et protein kaldet proteinkinase C (PKC) der ligeledes kan aktivere/inhibere forskellige proteiner. Funktionen af disse aktiveringer/inhiberinger er forskellig fra celle til celle og er grunden til at hormoner har så mange multiple funktioner overalt i kroppen.
AC-vejen aktiverer et andet protein, nemlig adenylat-cycklase der omdanner ATP til cyklisk AMP (cAMP). Dette aktiverer herefter proteinkinase A der fungerer nogenlunde ens med PKC, men igen er virkningerne forskellige afhængig af celletype.
Efter at alfa-subunit'en har aktiveret de førnævnte proteiner vil GTP tilbagedannes til GDP, alfa-subunit'en vil koble sig sammen med beta og gamma-delen og G-proteiner vil være klar til en ny cycklus. I mellemtiden har liganden selvfølgelig dissocieret fra receptoren forudsat der ikke er tale om en form for toxin.

Tak for det super svar! Kan virkelig meget bedre forstå hele sammenhængen nu!! (: