EPO (Erythopoietin)

Herunder vil der fremgå en tekst om EPO, som er skrevet af en medstuderende (Jón R. W. Jacobsen):

EPO
Kunstigt fremstillet erythropoietin (rEPO) er et af de mest kendte og anvendte dopingmidler i idrætsverdenen nu om dage, og siden det blev kunstigt fremstillet midt i 80´erne. Det bliver specielt brugt af atleter, der dyrker idræt, hvor der kræves en høj iltoptagelse over en længere periode, som langrend og cykling. Men EPO er også et naturligt forekommende hormon i den menneskelige organisme, hvis funktion er at producere flere erythrocytter (røde blodlegemer), som er det iltbærende molekyle i blodet. Derfor vil jeg først uddybe, hvordan naturligt forekommende EPO reguleres og virker på den menneskelige organisme, og derefter hvilke konsekvenser et overforbrug af EPO kan medføre.

Reguleringen af EPO produktionen

EPO er et glykoprotein, som virker på erythropoisen (erythrocytdannelsen), hvor det stimulerer produktion af erythrocytter i knoglemarven. I det interstielle væv i nyrerne omkring cortex og den ydre medulla, findes der fibroblastlignede celler, der er påvist at producere EPO. Disse celler er i stand til at registrere et lavt ilttryk i det blod, der bliver tilført nyrerne, dvs. en hypoxisk tilstand. En hypoxisk stimulation af de ovennævnte celler får dem til at producere HIF - 1 (Hypoxia inducable factor - 1). Dette gør de ved, at HIF -1 består af to underenheder, hhv. HIF - 1α og HIF - 1β. Her er HIF - 1α det stof, som kan reagere på hypoxi. Ved normoxia (normale iltniveauer) vil HIF -1α hydroxyleres af nogle enzymer, betegnet PHD (findes både 1 - 2 -3, som har forskellige funktioner i processen). Efterfølgende vil HIF - 1α blive bundet til et VHL protein (von Hippel Lindau protein), hvor der sker en proteolyse af komplekset. Disse processer kræver en tilstedeværelse af ilt. Ved en hypoxisk tilstand vil HIF - 1α danne en heterodimer med HIF -1β, som sammen danner HIF - 1, således at transriptionen af EPO kan forekomme (Figur 1). Det specifikke gen for EPO, findes på q - armen af kromosom 7.
 

Produktionen af EPO afhænger som nævnt af iltrykket i blodet, som bliver tilført vævene, herunder nyrerne. Derfor kan EPO produktionen ske ved forskellige tilstande, som skyldes hypoxi. Disse ses herunder:

- Hvis koncentrationen af erythrocytter og derfor hæmoglobin er lav, som ses ved flere anæmiske tilstande fx. kronisk nyrefejl eller flere former for cancer, vil der blive tilført mindre ilt til vævene, og hypoxi opstår. Det stimulerer nyrerne til at danne EPO. Dette kan bevises hos en person, som ved normalt atmosfærisk tryk (1 atm) har en normal erythrocyt koncentration, som kan måles ved at undersøge hæmatokritværdien (for mænd: ca. 45 % - for kvinder: ca. 40 %). Efter et par uger i høje områder, vil man kunne påvise en stigning i hæmatokritværdien. Dette skyldes det lave iltryk i atmosfæren ved i høje områder.

- Der kan også opstå en arteriel hypoxi, fx. pga. en hjertesygdom eller lungesygdom, hvor vævene, herunder nyrerne, bliver utilstrækkeligt iltet, således at EPO produktionen stiger.

- Hvis iltens affinitet (bindings evne) til hæmoglobin er lav, fx. pga. rygning, hvor en ophobning af CO2 i blodet vil binde sig til hæmoglobinet i stedet for ilt.

- Hvis blodets flow rundt i kroppen er nedsat, fx pga. arteriosklerose i a. renalis, kan der opstå hypoxiske tilstande i nyrerne og derfor øget produktion af EPO.

Erythropoietins virkning på erythropoisen

EPO virker først og fremmest på CFU-E (figur 2), fordi disse celler har en receptor på membranen, som betegnes EPO-R. Proerythroblaster og basofile erythroblaster udtrykker også EPO-R på plasmalemma. Der skal også nævnes, at neuroner, cardiomyocytter og tumorer også udtrykker EPO - R.

Når hormonet når sin målcelle, vil den binde sig til en EPO-R receptor. Dette vil medføre en konformationsændring i receptoren og derefter binde sig til en anden EPO-R, så der dannes en homodimer binding mellem EPO-hormonet og to EPO-R. Herefter aktiveres JAK/STAT kinaserne, som er en intracellulær signalvej (figur 3). EPO øger produktion af erythrocytter, ved at forhindre aptoptose, samt at øge mitosen og proliferationen af de celler, som udtrykker EPO-R på plasmalemma. Forsøg har vist, at den akutte virkning af EPO varierer mellem 30 - 60 min. Ved maksimal EPO stimulation, kan erythrocyt produktionen forøges ca. 10 gange det normale. Derfor er EPO en utrolig vigtig vækstfaktor og af stor betydning for normal erythropoise.

Fysiologiske konsekvenser ved overforbrug af EPO

En abnorm stor hæmatokritværdi kan medføre "polycythaemia". Dette kan medføre, at blodet bliver for viskøst. Tidspunktet mellem 1987 og 1991, da rEPO var nyt på markedet, var der stor mistanke om, at 18 belgiske og hollandske ryttere døde pga. et EPO misbrug, dog er dette aldrig helt bevist. En forhøjet viskositet af blodet vil medføre, at der skal mere kraft til at transportere blodet ud til alle vævene. Dette kan medføre en hjerneblødning eller en bloddrop i hjertet, samt at der sættes ekstra pres på hjertet til at pumpe blodet ud i det vaskulære system. Men hvornår hæmatokritværdien er så høj, at det er kritisk for en person er meget forskelligt. Det kommer naturligvis an på, hvem man er, samt hvor man lever. Der er stor forskel på en persons hæmatokritværdi, som bor ved havniveau, i forhold til en, som bor ved 4000 m højde.